亨利出生在夏威夷，今年40歲，是一個勤勞的漁民。繁重的工作使他不堪重負，幾個月來他經常感到胸痛。在家人的勸說下，他去了醫院，接受了當地著名心臟病專家馬克的治療。

　　馬克發現亨利的冠狀動脈嚴重堵塞，后來接受了PCI。馬克告訴亨利出院后不要再去釣魚，堅持每天服用75mg的氯吡格雷。

　　亨利遵照醫生的建議服藥，但不幸的是，三個月后他出現了嚴重的胸痛。救護車很快就來了，但亨利沒能趕到醫院，就去世了。

成人app　　尸檢顯示，亨利放置支架的動脈再次完全堵塞，他每天服用的正常劑量氯吡格雷基本上“無效”。

成人app　　夏威夷的司法部長對制藥商提起訴訟，指控其未能告知公眾該藥物的潛在“無效”，也未能從該藥物的巨額成本中獲益。

「無效」從何說起?

　　氯吡格雷是一種抗血小板凝集藥物，1997 年美國 FDA 批準用于降低心肌梗死、腦血栓的發生，與阿司匹林適應癥相同，卻比阿司匹林昂貴不止 100 倍。

成人app　　早在 2010 年美國食品藥品監督管理局 FDA 在該藥物說明書中增加了「黑框警告」：

　　氯吡格雷代謝不良者，其在體內不能有效地轉化為發揮藥物作用的活性形式，藥物療效因而顯著降低。

　　這就意味著氯吡格雷并不是對所有人都有效，這是為什么呢?

成人app　　氯吡格雷實際上是一種前藥，只有 15% 通過肝藥酶代謝為活性產物(SR26334)發揮藥效。在這個過程中，「助攻酶」 CYP2C19 發揮著極大的作用。

　　不同人 CYP2C19 的能力隨著基因型的不同而有差異，可分為超強、正常、中、不良代謝型。

　　其中，CYP2C19 功能較差的不良代謝型，氯吡格雷將很難被激發出活性，這等于是說服用氯吡格雷也不一定會有效抑制血栓的形成。

制藥公司補充臨床試驗

成人app　　氯吡格雷制藥公司按 FDA 的要求，補充一項針對基因型差異的一期臨床試驗。試驗選擇 40 例健康人，按氯吡格雷代謝水平的不同分為 4 種程度：不良、中等、正常、超快。

　　評價藥物 Cmax 等相關指標，發現不良代謝型的藥效確實顯著降低：一個正常代謝個體服用 75mg 達到的 Cmax，不良代謝個體需服用 4 倍其藥物劑量才能接近。

成人app　　因此，針對不良代謝患者，FDA 建議考慮加大氯吡格雷劑量或更換其他藥物。但需要注意的是目前尚沒有確定推薦的合適劑量。

　　文中開頭事情的結尾，當地法院用保存下來的亨利的血樣做了 CYP2C19 檢測，果然，亨利屬于不良代謝型。

這一事實在最早的試驗中為何沒被發現?

　　原因是一句話：在一類人群中總結出來的規律不一定適用于另一類人群。

　　當時氯吡格雷臨床試驗中受試者 95% 都是白種人，而這種 CYP2C19 不良代謝型在白種人中只占 2% ，黑人 4% ，但在中國則占 14% ，太平洋島民占比更高。當時夏威夷人口 120 萬，其中，東亞人 42%，太平洋島民 10%，白種人只占 24%，因此造成了亨利的悲劇。

成人app　　基因與藥物的關系，正在逐步被人們認識和理解。

成人app　　2010 年美國、歐盟、日本、加拿大、荷蘭都相繼更新了氯吡格雷的說明書，ACC/AHA 建議臨床醫師和患者在選擇氯吡格雷之前，可以考慮做基因檢測，從而指導用藥。

對國內有何指導意義?

　　中國人是氯吡格雷不良代謝型高發人群，如今這一明確的證據已經公布近十年了，對國內的臨床指導意義到底有多大呢?

　　2017 年，阜外心血管醫院曾經公布了一項涉及 2 萬名患者的氯吡格雷個體化用藥研究，初步驗證了氯吡格雷不良代謝型占比中國人群 13.54%，并發現基因對藥效確實有影響，這與 FDA 的聲明相符，但是評論卻炸開了鍋：

　　「這種結果與臨床實際差距太大了!」

　　科學研究與臨床相悖是最令人頭疼的事情。時至今日，這依然是一個有爭議的話題，甚至不同指南之間都不能達成共識。

　　一部分研究者認為，臨床上絕大多數患者服用氯吡格雷的治療效果都非常顯著，僅對高危患者推薦基因檢測。而另一部分則覺得用藥前的基因分型是有必要的，對于不良代謝者 PCI 術后應聯用其他抗血小板藥物，二聯治療改為三聯治療或換新藥替格瑞洛。

　　所以：

　　「我先給你開點氯吡格雷，你回去先吃，1 個月后來復查，看情況我再給你調整用藥。」

成人app　　「你先做一個氯吡格雷的基因檢測，結果出來后咱們再確定用藥方案。」

　　你會選哪一個?