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使用氯吡格雷前,需不需要先做個基因檢測呢?

  亨利出生在夏威夷,今年40歲,是一個勤勞的漁民。繁重的工作使他不堪重負,幾個月來他經常感到胸痛。在家人的勸說下,他去了醫院,接受了當地著名心臟病專家馬克的治療。

  馬克發現亨利的冠狀動脈嚴重堵塞,后來接受了PCI。馬克告訴亨利出院后不要再去釣魚,堅持每天服用75mg的氯吡格雷。

  亨利遵照醫生的建議服藥,但不幸的是,三個月后他出現了嚴重的胸痛。救護車很快就來了,但亨利沒能趕到醫院,就去世了。

成人app  尸檢顯示,亨利放置支架的動脈再次完全堵塞,他每天服用的正常劑量氯吡格雷基本上“無效”。

成人app  夏威夷的司法部長對制藥商提起訴訟,指控其未能告知公眾該藥物的潛在“無效”,也未能從該藥物的巨額成本中獲益。

「無效」從何說起?

  氯吡格雷是一種抗血小板凝集藥物,1997 年美國 FDA 批準用于降低心肌梗死、腦血栓的發生,與阿司匹林適應癥相同,卻比阿司匹林昂貴不止 100 倍。

  早在 2010 年美國食品藥品監督管理局 FDA 在該藥物說明書中增加了「黑框警告」:

  氯吡格雷代謝不良者,其在體內不能有效地轉化為發揮藥物作用的活性形式,藥物療效因而顯著降低。

  這就意味著氯吡格雷并不是對所有人都有效,這是為什么呢?

成人app  氯吡格雷實際上是一種前藥,只有 15% 通過肝藥酶代謝為活性產物(SR26334)發揮藥效。在這個過程中,「助攻酶」 CYP2C19 發揮著極大的作用。

  不同人 CYP2C19 的能力隨著基因型的不同而有差異,可分為超強、正常、中、不良代謝型。

  其中,CYP2C19 功能較差的不良代謝型,氯吡格雷將很難被激發出活性,這等于是說服用氯吡格雷也不一定會有效抑制血栓的形成。

制藥公司補充臨床試驗

成人app  氯吡格雷制藥公司按 FDA 的要求,補充一項針對基因型差異的一期臨床試驗。試驗選擇 40 例健康人,按氯吡格雷代謝水平的不同分為 4 種程度:不良、中等、正常、超快。

成人app  評價藥物 Cmax 等相關指標,發現不良代謝型的藥效確實顯著降低:一個正常代謝個體服用 75mg 達到的 Cmax,不良代謝個體需服用 4 倍其藥物劑量才能接近。

成人app  因此,針對不良代謝患者,FDA 建議考慮加大氯吡格雷劑量或更換其他藥物。但需要注意的是目前尚沒有確定推薦的合適劑量。

成人app  文中開頭事情的結尾,當地法院用保存下來的亨利的血樣做了 CYP2C19 檢測,果然,亨利屬于不良代謝型。

這一事實在最早的試驗中為何沒被發現?

  原因是一句話:在一類人群中總結出來的規律不一定適用于另一類人群。

成人app  當時氯吡格雷臨床試驗中受試者 95% 都是白種人,而這種 CYP2C19 不良代謝型在白種人中只占 2% ,黑人 4% ,但在中國則占 14% ,太平洋島民占比更高。當時夏威夷人口 120 萬,其中,東亞人 42%,太平洋島民 10%,白種人只占 24%,因此造成了亨利的悲劇。

  基因與藥物的關系,正在逐步被人們認識和理解。

  2010 年美國、歐盟、日本、加拿大、荷蘭都相繼更新了氯吡格雷的說明書,ACC/AHA 建議臨床醫師和患者在選擇氯吡格雷之前,可以考慮做基因檢測,從而指導用藥。

對國內有何指導意義?

  中國人是氯吡格雷不良代謝型高發人群,如今這一明確的證據已經公布近十年了,對國內的臨床指導意義到底有多大呢?

  2017 年,阜外心血管醫院曾經公布了一項涉及 2 萬名患者的氯吡格雷個體化用藥研究,初步驗證了氯吡格雷不良代謝型占比中國人群 13.54%,并發現基因對藥效確實有影響,這與 FDA 的聲明相符,但是評論卻炸開了鍋:

  「這種結果與臨床實際差距太大了!」

  科學研究與臨床相悖是最令人頭疼的事情。時至今日,這依然是一個有爭議的話題,甚至不同指南之間都不能達成共識。

  一部分研究者認為,臨床上絕大多數患者服用氯吡格雷的治療效果都非常顯著,僅對高危患者推薦基因檢測。而另一部分則覺得用藥前的基因分型是有必要的,對于不良代謝者 PCI 術后應聯用其他抗血小板藥物,二聯治療改為三聯治療或換新藥替格瑞洛。

  所以:

成人app  「我先給你開點氯吡格雷,你回去先吃,1 個月后來復查,看情況我再給你調整用藥。」

成人app  「你先做一個氯吡格雷的基因檢測,結果出來后咱們再確定用藥方案。」

  你會選哪一個?

聲明:該文觀點僅代表作者本人.
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