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史上最全癌癥基因檢測科普文,一定要收藏!

成人app  隨著人們在細胞分子水平對腫瘤發病機制認識的深入和生物技術在醫學領域的快速發展,腫瘤治療逐漸從前基因組的細胞毒性藥物治療時代過渡到后基因組的靶向治療新時代。

成人app  提到基因檢測,前幾年,臨床醫生在向患者推薦時還心存疑慮,而近兩年,基因檢測已成為癌癥診療的標準動作,基本上每一個癌癥患者都有一套自己的基因檢測報告。不得不說,一個患者一套方案的個體化診療時代已經到來。比如,一位患者患了癌癥,不僅要做病理診斷還要做全基因檢測,發現突變位點,進而為患者制定治療方案包括化療、突變點生物肽的制定及選擇,以及家族癌癥風險評估。

  癌癥基因檢測到底是怎么一回事,很多癌癥患者對此知之甚少,今天,全球腫瘤醫生網就為癌癥患者做全面科普,癌癥患者在做基因檢測前,一定認真讀完這篇文章!

  內容摘要:

成人app  一、什么是癌癥基因

  二、什么是癌癥基因檢測

  三、什么是基于基因檢測的靶向治療

成人app  四、各類癌癥基因檢測技術優劣勢大對比

成人app  五、如何選擇一家靠譜的基因檢測機構

  六、選擇哪種基因檢測方案?全基因還是熱點基因?

成人app  七、所有的癌癥患者都需要做基因檢測嗎?

成人app  八、基因檢測究竟用什么樣本做比較好?組織,胸腹水還是血液?

成人app  九、癌癥基因檢測的價格是多少?

一、什么是癌癥基因?

  癌細胞與正常細胞,有很多不同;其中,最重要的不同就是癌細胞中不少基因是變異的:有的基因缺失了,有的基因重復了,有的基因長歪了……

  癌癥中可能發生許多類型的基因改變。四種主要類型包括:

成人app  1) 單核苷酸變異體(SNV),也稱為點突變。SNV由一個堿基處的堿基置換產生。這些可能導致編碼蛋白的氨基酸序列(錯義突變)或蛋白過早截短(無義突變)。

  2) 連續核苷酸的小復制,涉及一個或幾個核苷酸的插入或缺失,或涉及同時缺失和插入一個或幾個堿基(indelsa)的復雜突變。這些類型的突變可能是“框內的”,導致蛋白質中氨基酸的加入或減少,或可導致“移碼”,通常導致蛋白質的過早截短。

  3) 外顯子或基因拷貝數目的變化。外顯子拷貝數變化包括包含整個外顯子并影響蛋白質功能結構域的大的重復或缺失。基因 拷貝數變化包括整個基因的擴增或缺失。

成人app  4) 遺傳物質的結構變異(SV)或大的結構異常,包括由多個染色體之間或單個染色體內的斷點引起的易位或倒位。這些通常導致融合基因和相關融合蛋白。

  通常,致癌突變聚集在來自不同患者的腫瘤的“熱點”突變。一些熱點SNV可能會頻繁發生,而另一些則很少見。例如,在所有黑素瘤中,40%發生BRAF V600E 突變,而BRAF L597S 突變的發生<1%。

二、什么是癌癥基因檢測?

成人app  我們都知道,癌癥是一種具有遺傳傾向的疾病,跟基因突變有著千絲萬縷的聯系,而這些基因在某些程度上,也決定了癌細胞的生長與分裂,并且這種突變也可能會遺傳。這時候就可以針對腫瘤的基因圖譜進行測試,從而確定到底是發生了哪些突變,而這個過程就叫做基因檢測。

  在實際的治療過程中,基因檢測可以幫助醫生制定最佳的治療方案。比如:一些人患肺癌后,可以利用基因檢測的手段對癌細胞中的EGFR進行檢測,一旦發現了該突變,就可以利用對應的靶向藥進行治療。再比如,有一些非常難以確診的腫瘤,需要依靠特定的基因改變協助確診。比如,不少肉瘤都長的像梭子一樣,長長扁扁的,這時候如果基因檢測發現有ASPL-TFE3融合基因,那診斷腺泡軟組織肉瘤,就八九不離十了。

  利用各種方法,把這些變異的基因找出來,仔細分析,可以協助臨床診斷、指導治療選擇、輔助監測疾病復發和耐藥、預估生存期等。

  腫瘤基因測試范圍從簡單到復雜。最簡單的測試只檢測一種基因中的一種類型的突變。比如僅在BRAF位置c.1799處尋找特定T到A置換突變的試驗。

成人app  相反,最復雜的測試可以同時檢測所有主要類型的基因改變,包括替換,重復,插入,缺失,插入,基因拷貝數 變異和結構變體,包括倒位和易位。

三、什么是基于基因檢測的靶向治療?

成人app  在惡性腫瘤的治療中,一個令人困惑的問題就是:同一分期、同一病理類型的惡性腫瘤患者,采用相同的治療方案,其療效(如生存期)為什么會存在明顯差異?

  隨著人類基因組計劃的完成,研究人員發現同一類型腫瘤的細胞分子生物學差異可能是導致疾病個體化差異的原因所在,繼而發現了一些與腫瘤發生密切相關的基因,即腫瘤的“驅動基因”。肺癌已知的驅動基因包括EGFR、ALK、KRAS、HER2、BRAF、PIK3CA、AKTI、MEKI、NRAS和MET。驅動基因不同,患者對腫瘤的治療反應也就不同,這就是相同分型、分期的腫瘤患者存在療效差異的原因。

成人app  目前一些藥物如靶向藥物具有特異性針對某種腫瘤基因突變達到精準殺傷的效果,而不同腫瘤患者腫瘤驅動基因突變存在差異,因此通過基因檢測,了解患者哪種基因發生突變,適合應用哪種藥物,也就達到了“量體裁衣”的效果,做到了“精準醫療”。

  比如,晚期肺腺癌病友,超過一半都攜帶EGFR、ALK、ROS-1等基因突變,這類病人就有機會嘗試靶向藥了,有效率高、副作用小、生存期相對較長。甚至有一些患者依靠一代一代的靶向藥聯合傳統放化療,生存期超過10年、20年的超級幸運案例。

四、各類癌癥基因檢測技術優劣勢大對比!

  1、等位基因特異性PCR

成人app  優點:敏感性 - 需要突變存在1-5%。無需特殊設備。

  缺點:目標特異性,無法檢測到可能存在于腫瘤DNA中的其他突變。

  2、Sanger雙脫氧測序

  優點:可以檢測到各種未知的突變。如果首次從樣本中提取融合轉錄物的RNA,可用于檢測基因融合。無需特殊設備。

  缺點:勞動強度大,需要突變DNA存在20-25%。無法檢測到外顯子或基因 拷貝數的變化。

  3、焦磷酸測序

  優點:快速和靈敏地檢測5%水平的突變DNA。

成人app  缺點:需要焦磷酸測序儀器; 在可以在腫瘤DNA中檢測到的突變類型方面受到限制。

  4、質譜法

  優點:靈敏,存在5-10%可靠地檢測突變DNA; 測試多個基因。

成人app  缺點:需要質譜儀器; SNV特異性并且不能檢測可能存在的腫瘤DNA中的其他突變。

成人app  5、單堿基擴展測定

成人app  優點:靈敏,可靠地檢測突變DNA,如果以5-10%存在; 測試多個基因。無需特殊設備。

  缺點: SNV特異性并且不能檢測可能存在于腫瘤DNA中的其他突變。

  6、多重連接依賴性探針擴增 - MLPA

成人app  優點:快速且能夠同時檢測多個突變。無需特殊設備。可以檢測到10%的目標SNV。

  缺點:對于外顯子或基因 拷貝數變異檢測,需要突變DNA以20-40%的水平存在。靶向的SNV和外顯子和基因 拷貝數變體都是特異性的,并且不能檢測到腫瘤DNA中的其他突變。試劑盒可能不適用于感興趣的基因或突變。新鮮冰凍組織檢測效果優于石蠟包埋組織提取DNA。

  7、熒光原位雜交 - FISH

  優點:輕松檢測基因 拷貝數變化和有針對性的SV,這些SV不易被其他方法檢測到; 基于細胞的成像可以檢測一小部分細胞中的事件。

  缺點:需要石蠟包埋組織未染色的切片; 無法檢測到實體瘤腫瘤中發生的大多數突變類型。

  8、新一代測序-擴增捕獲

  優點:能夠同時檢測單個堿基替換以及更復雜的突變,包括單次測定中許多基因中的重復,插入,缺失和插入缺失; 需要少量的DNA。當測序到高“覆蓋深度”(1000x覆蓋率)時,測定對于檢測低豐度突變是敏感的。

成人app  缺點:昂貴; 需要一種完全不同于其他分子檢測方法的DNA制備方法。無法檢測基因 拷貝數變化和SV。

  9、新一代測序 - 雜交捕獲

  優點:能夠同時檢測單個測定中許多基因中的替換,重復,插入,缺失,插入和外顯子和基因 拷貝數變化。探針也可以設計為捕獲經常重新排列的基因中的選擇性易位斷點,如FoundationOne TM。

  缺點:昂貴; 需要與傳統上用于其他分子突變測定的完全不同的DNA制備方法; 需要更多的腫瘤組織; 需要復雜的生物信息學。

  10、新一代測序 - 全外顯子組測序

成人app  優點:綜合性中等。在同一檢測中,可同時檢測許多基因中的替換,重復,插入,缺失,插入和外顯子和基因 拷貝數變化。

成人app  缺點:昂貴; 需要完全不同于傳統上用于其他分子突變檢測技術的DNA制備方法; 需要更多的腫瘤組織; 需要復雜的生物信息學。

  11、新一代測序 - 全基因組測序

  優點:最全面。可同時檢測整個基因組中的替換,重復,插入,缺失,插入,基因和外顯子拷貝數變化以及染色體反轉和易位。

  缺點:昂貴和低產量; 需要完全不同于傳統上用于大多數突變檢測技術的DNA制備方法; 需要更多的腫瘤組織; 需要復雜的生物信息學; 對數據存儲和處理有巨大的計算需求。

成人app  12、數字PCR - ddPCR

  優點:高水平的敏感性和特異性; 相對便宜。

成人app  缺點:只能檢測已知的有針對性的突變 ; 受限于檢測到的突變類型; 每個測定只能檢測到有限數量的突變。

  13、BEAMing技術

成人app  優點:高度的敏感性和特異性

  缺點:只能檢測已知的有針對性的突變 ; 受限于檢測到的突變類型; 每個測定只能檢測到有限數量的突變。

五、如何選擇一家靠譜的基因檢測機構?

成人app  目前國內基因檢測機構多達三千余家,擁有一批優秀的大公司,但也存在大量小機構,甚至一個小實驗室就可以為患者做癌癥全基因檢測,很有可能花了錢,耽誤了時間,結果卻什么也沒檢測出來,因此,進行基因檢測的第一步,找一家權威的檢測機構是重中之重!對于都是外行的癌癥患者來說,很難分辨出究竟哪一家基因檢測機構才是靠譜的。全球腫瘤醫生網為大家總結關鍵的兩點,請大家檢測前一定要了解清楚:

  1、權威的基因檢測公司具備兩證-CAP與CLIA雙認證被視為臨床檢測行業內最高標準,在全球范圍均獲得認可!

  為規范臨床檢測提供者和臨床檢測試劑盒的質量管理體系,美國在1988年頒布《臨床實驗室改進修正案》(Clinical Laboratory Improvement Amendments,簡稱CLIA)。在美國,一間臨床檢測試驗室只有獲得CLIA執照后,才有權接收并處理美國人源臨床樣本,足見CLIA的權威性及臨床檢測質量管控的重要性。

  在CLIA基礎上,美國病理學會(College of American Pathologists,簡稱CAP)憑借病理學在疾病診斷中無法動搖的金標準地位,對CLIA提出了自己的解讀,制定了具有可操作性的質量評價規程和認證體系。

成人app  CAP與CLIA雙認證被視為臨床檢測行業內最高標準,在全球范圍均獲得認可!

  2、選擇FDA批準的基因檢測更有保障!

  美國FDA曾發布警告,目前市面上不同基因檢測結果存在較大差異。一方面,不同公司相同產品檢測結果存在差異,這可能來自于測序原理或測序體系設計,生物信息算法等差異;另一方面,同一產品的檢測結果在不同臨床機構解讀標準存在差異,這可能來自于對同一具有臨床意義或具有潛在臨床意義的基因理解或治療方式存在差異。如Brca基因檢測結果解讀,不同企業或不同臨床機構在解讀規則和解讀能力上存在差異。

成人app  目前,FDA已經批準了兩款專門針對癌癥患者的基因檢測產品,如果病友們不信任市面上的檢測機構,那么選擇FDA批準的檢測相對來說更有保障。

  2017年11月15日,美國FDA宣布,紐約紀念斯隆·凱特琳癌癥研究中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center,MSK)基于二代測序技術(NGS)的癌癥基因檢測分析平臺MSK-IMPACT,為癌癥基因檢測未來的學術研究及商業開發開創了先河,進一步拓寬了個體化醫療的道路。

  2017年11月30日,FDA批準了Foundation Medicine旗下產品--FoundationOne CDx(F1CDx)用于泛癌癥臨床伴隨診斷,這是首款突破性的NGS伴隨診斷產品,能對任何實體腫瘤進行診斷,在體外診斷領域具有里程碑式的意義。

六、如何選擇基因檢測方案?

成人app  看了上面的介紹,是不是感受到了基因檢測的極端復雜性——的確是這樣的,每個病人到底應該做哪些基因的檢測,才能做到盡可能不遺漏(不錯過治療機會,不浪費標本)、又不多花冤枉錢,這里面學問很大很大……

成人app  對患者來說,檢測什么基因也是非常關鍵的,目前醫院和各大基因檢測公司都有針對不同人群的各類套餐,總結如下:

成人app  1、單癌種小penel檢測:比如,對于肺癌患者,已知的驅動基因包括EGFR、ALK、KRAS、HER2、BRAF、PIK3CA、AKTI、MEKI、NRAS和MET,那么只檢測這些常見突變的基因就可以了。目前國內權威的基因檢測公司如泛生子、世和都推出了針對不同癌種的檢測項目,如肺癌18基因、腦瘤63基因檢測等。

成人app  優勢:價格便宜。拿肺癌舉例,由于中國肺腺癌中超過一半的患者是攜帶EGFR和ALK兩個突變之一,這種方案性價比較高。所以,如果患者屬于肺腺癌,而且經濟條件一般,把有限的錢用在刀刃上才是更合理的。

  2、全基因檢測:同時檢測幾十個甚至上百個癌癥相關基因,比如,FDA批準的首款獲得突破性認定的癌癥NGS體外診斷檢測產品--FoundationOne CDx (F1CDx)可檢測324個基因的突變,還可以檢測TMB和MSI兩個基因組特征。

  優勢:使用新一代測序技術,最大優勢是覆蓋面大,一次就能綜合了解情況,但它目前比第一種方案昂貴。當然,隨著新測序技術越來越便宜,最終第一個方案肯定會被取代,但目前,還是二者共存。

成人app  3、多平臺分子分析:傳統基因檢測實際受益的患者不到10%!美國凱瑞思精準生命科學公司是全球領先的分子科學創新者,不單單提供靶向治療選擇,而是通過全基因檢測+ 多平臺分子檢測服務,同時從DNA、RNA和蛋白質三大層面(一般的二代測序僅基于DNA),揭示每位癌癥患者的分子藍圖,全面分析用藥方案,精準的為臨床醫生及患者呈現化療、靶向治療及免疫治療藥物在內的所有治療選擇!

  優勢:是目前最全面的精準檢測項目,幫助臨床醫生和患者找到所有潛在的臨床有效藥物,避免采用無效的藥物。

  全球腫瘤醫生網提醒大家,每個病人,其實都要綜合腫瘤的種類、疾病的分期、之前治療的情況、后續治療的愿望、以及家庭經濟承受能力,做一個“個性化”的安排,歡迎大家來咨詢全球腫瘤醫生網醫學部的相關專家。

七、所有的癌癥患者都需要做基因檢測嗎?

成人app  廣義上講,所有腫瘤患者均可以接受基因檢測;狹義上講,根據指南推薦,不同的病種、不同的分期、出于不同的目的,不同的患者,適合做不同的基因檢測。

成人app  比如,一個晚期肺腺癌患者,尚未接受任何治療,家庭經濟情況一般,只是為了看看,是否有合適的已經在內地上市的靶向藥可用,那么只要測一下最常見的那幾個基因就可以了。

  比如,一個超級土豪,是一個肉瘤,其他藥物治療都失敗了,但是依然想碰碰運氣,看看是不是自己還有靶向藥可用:不管是已經上市還是處于臨床試驗研究階段的,不管是國內還是國外,都想知道。那么,他或許可以選擇做一下跨癌種的、盡可能多的、幾十上百甚至全部的基因。

  但是,在癌癥的治療過程當中,有一部分人在接受靶向治療前,選擇不做基因檢測,而這種治療方法就叫做盲試。對比基因檢測,盲試也有自己的優勢,比如即能省錢又能節省時間。那么到底什么情況才可以跳過基因檢測,直接進行靶向治療呢?

成人app  1、靶向藥單一:一些種類的癌癥,可能突變類型比較單一,對于靶向藥也沒有可選余地,這種情況下,可以選擇盲試,一旦發現沒有效果,就需要更他療法。

  2、生存期不樂觀:對于一些癌癥友友,可能醫生的預估不足6個月,并且經濟條件也不好,這種情況,如果拿半個月等一個不確定的結果的話,就顯得太冒險,所以不如直接進行盲試,把錢用在刀刃上,挑選概率最大的進行嘗試,俗稱“闖大運”。

成人app  當然盲試也有著自己的短板,在沒有基因檢測之前,用藥基本靠“猜”,而效果也基本靠“祈禱”,所以在治療的過程中,對于是否進行靶向治療,大家可以在咨詢主治醫生或全球腫瘤醫生網后慎重決定。

八、基因檢測用什么樣本做?

  做基因檢測,是檢測腫瘤細胞的突變,因此需要獲取腫瘤細胞。

  臨床上通常有三種方式:

  1. 肺癌手術中(或胸水中)得到腫瘤樣品。

  2. 穿刺活檢樣品,通常是在局部麻醉下,使用很細的針刺入疑似腫瘤,來獲取少量細胞用于分析。這樣創傷很小,可以避免不必要的手術,對患者影響小。

  3. “液體活檢”。肺癌的液體活檢,主要是指通過分析血液里的癌細胞或者癌細胞釋放的DNA進行分析,判斷癌癥突變類型。這之所以能成功,是因為晚期癌細胞,或者癌細胞的DNA,會經常跑到血液里面,現代技術有可能把它們捕獲,進行分析。

成人app  “液體活檢”是目前最熱門的技術之一,最大的優點是無創,風險小,而且可以反復多次取樣,但目前依然以組織病理切片的基因檢測,準確度最高,是業內公認的金標準。雖然它也不是100%完美(比如還有空間、時間、異質性的問題)。但是,常常能遇到病友無法取得足夠的組織,或者組織標本年代久遠,這類情況下,也可以考慮用血液標本勉強代替。我們一般推薦的優劣順序是:最近手術或活檢新取的組織標本>1-2年內的組織標本>最新的血標本>2年以上的舊的組織標本。

九、癌癥基因檢測多少錢?

  癌癥基因檢測的價格一般取決于檢測位點的多少。測試的位點越多,價格就越高。全基因測試應該是最昂貴的。我國單病基因檢測一般在1萬元以上,全基因檢測在2萬元左右。在美國,全基因基因的價格略高一些。基礎藥物價格5萬元以上,Carex多平臺價格7萬元以上。患者可根據自身經濟情況和癌癥類型選擇合適的基因檢測類型,建議到正規的基因檢測機構進行檢測。

聲明:該文觀點僅代表作者本人.
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