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早期乳腺癌輔助治療多基因檢測應用——現狀與共識

  早期乳腺癌的輔助治療是在根治性手術基礎上以治愈為目的的系統治療。既往,輔助治療決策多依賴于腫瘤分期、復發轉移臨床危險度和腫瘤的分子分型。多基因檢測(Multigene profiling assays)目前被認為具有輔助臨床決策的重要作用,可更有利于平衡輔助治療所帶來的療效與不利,在避免過度治療或有害治療方面具有較好的價值,患者可因此更具有生存和生活質量的獲益。乳腺癌多基因檢測涵蓋范圍很廣,鑒于我國國情和實際臨床可及情況,浙江省醫師協會乳腺腫瘤專委會專門就此專題進行投票討論并形成初步共識,作者在此結合共識結果就體細胞突變的早期乳腺癌治療策略多基因檢測展開論述,主要包括21基因檢測工具(如Oncotype DX®)、70基因檢測工具(Mammaprint®)和28基因檢測工具(RecurIndex®)等。

  一、總體原則

  準確的多基因檢測有助于在臨床和病理以外提供預測生存的有效信息從而幫助進行治療決策,這種信息可能與臨床病理有一定的一致性,但也可能出現不一致的情況。基于多基因檢測結果的輔助治療依然是一種臨床決策,且應重視適時多學科討論(MDT)的必要性。

  多基因檢測的樣本主要是符合適應癥的乳腺癌患者的原發灶侵襲性癌組織。檢測的準確性與組織量、組織代表性和病理固定等情況均密切相關,比如基本標準:腫瘤組織切片白片,切片時間建議小于2周(石蠟包埋較長時間的樣本建議保存時間短于1年),注意使用防脫玻片,不用蓋玻片封片;切片5-10 μm厚度,10至15張;腫瘤新鮮組織:0.5 cm× 0.5 cm ×0.3 cm,黃豆粒大小,10%中性福爾馬林浸泡72小時。具體切片要求可能根據不同的檢測方式有所不同,建議臨床醫生在進行檢測前應對癌組織的取材、組織切片要求有詳細的了解。

  必須認識到,已發布的多基因檢測工具在不同人群中的選擇存在較多爭議,其主要價值在于個體化輔助治療階段的免除化療、預后分期診斷(AJCC 8th)和輔助分子分型。即便不改變治療策略,多基因檢測依然可提供額外的復發和轉移風險預測數據,共識投票中僅21.8%的專家認為早期乳腺癌患者多基因檢測工具只為了化療減法。值得注意的是,早期乳腺癌輔助治療決策最重要的影響因素依然是準確的臨床和病理信息,多基因檢測結果的數據解讀需要建立在準確的解剖學分期和基本的病理標記物基礎之上。

  盡管我們認為多基因檢測更多反映腫瘤本身的特性與預后的關系,但預后(尤其是總生存)的影響因素繁多復雜;現有的多基因檢測臨床試驗生存結果均基于一定的治療背景,很難將系統治療和腫瘤的生物學行為對預后的影響完全區分清楚。

成人app  鑒于多基因檢測費用較為昂貴、檢測結果的人為解讀等特點;應在患者接受檢測前告知檢測目的和存在的不確定性。當前,各種多基因檢測工具在可手術乳腺癌中的預測目的類似,研究結果不盡一致,需根據適應癥和患者需求結合臨床具體情況進行個體化選擇。結合我國實際情況,共識投票中88.9%專家認為可手術乳腺癌預后多基因檢測應個體化使用,僅8.3%認為應常規術后使用;超過3/4的專家認為早期乳腺癌多基因檢測的適用人群分型方面應該符合Luminal型;同時,高達94.5%的專家認為對于年齡大于60歲或希望避免化療患者尤其應作為多基因檢測的重要選擇因素。具有爭議的方面:對HR陽性HER2陰性臨床預后高風險人群,42.2%的專家認為可以使用多基因工具來確定是否化療,而有56.3%認為不可以;對于HR陽性HER2陰性臨床預后中度風險者,68.9%的專家認為應考慮使用多基因工具來輔助是否化療決策;對于HR陽性HER2陰性臨床預后低風險但年齡小于50歲者,53.3%的專家認為需要結合多基因檢測來豁免化療,而有46.7%的專家認為可直接豁免化療。

  二、21基因檢測

  可手術乳腺癌(T1b-3),且HR陽性、HER2陰性,如區域淋巴結陰性,推薦可進行21基因檢測指導術后輔助系統治療;

成人app  可手術乳腺癌(T1b-3),且HR陽性、HER2陰性,如淋巴結1-3枚轉移,需謹慎選擇21基因檢測指導術后輔助系統治療;

  臨床不推薦針對HER2陽性或三陰性病人進行21基因檢測;

  符合適應癥且淋巴結陰性的情況下:RS≥31分,預測均為基因高風險,建議不能豁免化療;RS<11分,被認為是最保守閾值(遠處轉移<4%),可較安全豁免化療;RS 11-25分,整體復發風險仍然較低,通常可豁免化療,其中對于年齡50歲、RS 16-25分者個體化考慮化療的必要性;對于RS 26-30分者,尚無明確結果支持豁免化療的安全性,建議應考慮化療必要性;

  符合適應癥且淋巴結1-3枚轉移的情況下:通常不作為首選的多基因檢測工具指導治療決策,11分雖然依然可作為最保守閾值豁免化療,但在臨床實驗中其病例數占比較低,18分以上依然需考慮化療。

成人app  21基因從NSABP B-14臨床試驗中668例ER陽性、淋巴結陰性患者組織蠟塊標本的250個候選基因中篩選出與遠處轉移相關的21個基因。通過基因表達程度、建立分值0-100的復發風險評分標準(RS)和計算公式。當時RS三分類(<18,≥18<31,≥31)所對應的10年遠處轉移風險分別為6.8%、14.3%和30.5%;相較于年齡和腫瘤大小,RS為獨立預后因素。Paik等又在NSABP B-20中的651例ER+、淋巴結陰性患者的標本和數據,顯示RS與化療獲益相關(P= 0.038)。TAILORx臨床試驗對RS進行重新分類和相對應的治療,關鍵點分析顯示,RS 11-25分組中單獨使用內分泌治療的患者9年無病生存率與聯合化療組相似(83.3% vs 84.3%),進一步分析顯示,該組中50歲者若為臨床低風險,9年遠處轉移率為4.7%(±1.0%),若為臨床高風險,單純內分泌治療9年遠處轉移率超過10%(12.3%±2.4%),而該組大于50歲患者輔助化療可能過度。

成人app  SWOG S8814研究納入的是367例HR陽性HER2陰性、1-3枚淋巴結轉移的乳腺癌患者,對于僅接受他莫昔芬內分泌治療人群中RS有預后價值,調整陽性淋巴結個數后,低危組(RS<18)未顯示化療獲益。Plan B研究中15.3%的病例(N0-1)RS評分在11分以下,僅接受內分泌治療的5年DFS可達94%。這些結果將21基因的應用范圍擴大到腋窩淋巴結陽性者(1-3枚)。但鑒于對于低危閾值界限的不確定性和前瞻性研究RxPONDER結果尚未出爐,目前對于21基因在淋巴結陽性人群中的應用NCCN指南作2A類推薦,臨床使用仍然需謹慎對待。

  三、70基因檢測

成人app  可手術乳腺癌(T1c-3)HR陽性HER2陰性且淋巴結陰性如具有臨床高危特征(比如Adjuvant!Online或基于MINDACT研究的簡易風險度分類)可推薦70基因檢測指導術后輔助系統治療;

  可手術乳腺癌(T1c-3)HR陽性HER2陰性且淋巴結1-3枚轉移(腋窩清掃狀態下)可推薦70基因檢測指導術后輔助系統治療;僅行前哨淋巴結活檢且1-2枚轉移者(無腋窩清掃狀態)進行多基因檢測輔助決策需非常謹慎;

  可手術乳腺癌HER2陽性進行70基因檢測需慎重,其作用僅限于可能預測復發風險(20%左右為基因低風險且預后較好),在部分老年或合并心臟基礎疾病或小腫瘤(T1a)的HER2陽性患者可作為一種治療減法的參考,但尚沒有數據支持可直接用于術后臨床治療決策;

  三陰性乳腺癌高達90%為基因高風險,臨床不作推薦;

  對于符合適應癥的臨床高風險基因檢測低風險者,可豁免化療,但需注意其臨床試驗內分泌治療背景為超過5年的內分泌治療,絕經前女性接受卵巢功能抑制。

成人app  最初的RASTER研究中提示了Adjuvant!Online臨床低風險且70基因檢測低風險病人5年無遠處轉移率達到94.3%,臨床高風險且基因低風險者為97.6%。MINDACT研究根據改良的Adjuvant!Online確定臨床風險(c)高低(H/L),同時根據70基因確定基因風險(g)高低(H/L),預設主要終點是未化療的cH/gL隊列中5年無遠處轉移率(DMFS)95%置信區間(CI)下限等于或高于92%(單臂非劣效終點),而對于此組病人的化療與否的統計比較則是次要終點。初步分析顯示該主要終點已達到,5年DMFS為94.7%(95%CI,92.5%~96.2%),該人群的淋巴結陽性亞組中,化療與否的5年DMFS相似(Hazard Ratio,HR= 0.88,P= 0.724),不化療者5年DMFS可達到95.6%(95%CI,92.7%~97.4%)。因此,當前對于淋巴結陽性的HR陽性HER2陰性病例如需要進化療豁免的考慮,70基因檢測(Mammaprint®?)被NCCN指南和ASCO指南作為首選。

  70基因檢測的panel并不包括我們常規熟知的ER、PR和HER2基因,理論上也可以用于HR陽性HER2陰性以外類型的腫瘤復發風險評估。HER2陽性乳腺癌的回顧性研究中,有22%被70基因歸類為基因低風險,此類人群不接受化療10年DMFS可達到84%,而基因高風險組即便接受化療和曲妥珠單抗10年DMFS僅55%;三陰性乳腺癌中,無論是前期回顧性研究或MINDACT試驗中,90% ~ 96%被歸類為基因高風險,因而,更無支持數據可考慮基因低風險不化療的問題。

  四、28基因檢測

  當前唯一一個基于亞洲人群腫瘤樣本的可用于臨床的多基因檢測工具,已通過一定規模的臨床驗證;

成人app  新診斷的乳腺癌病理分期T1-2N0-1,HR陽性HER2陰性患者,適用于預測評估術后局部區域復發風險和遠處轉移風險。

成人app  既往的多基因檢測工具樣本均基于西方人群。研究顯示,OncotypeDX的核心16個基因在亞洲乳腺癌人群與西方乳腺癌人群的平行對照中可以看到,過半的核心基因存在顯著的表達量差異,同時缺乏大樣本前瞻性的東方人群中的21基因檢測結果與風險預測的關聯數據,因此,人群或人種差異會否導致基因工具預測結果的差異尚不明確。而28基因工具主要針對亞洲人群的組織樣本開發,提示了該基因工具從人種上可能更適用于亞洲人群。

  28基因組的核心基因模型研究結果提示可以準確預測I-II期不同亞型乳腺癌的5年局部區域復發風險,在低風險組患者中,108例中只有3例出現局部區域復發(P<0.0001)。針對淋巴結陽性乳腺癌患者,根據2019年長達10年隨訪的結果顯示,對于T1-3N1-2不分亞型的乳腺癌患者,28基因組評分為低風險者,其10年無局部區域復發生存率達100%,與高風險組別的93%有顯著統計差異。亞組分析顯示,分類為高風險者,有接受與無接受放療(PMRT/RNI)的10年無局部區域復發率分別為93.7%與75.5%;分類為低風險者,有無接受放療(PMRT)的10年無局部區域復發率均為100%。這提示了28基因評分結果或能提示指導局部控制中的放療實踐。

  在預測遠處轉移方面,通過683例患者的內部驗證及410例患者的外部驗證,28基因可以在不同亞型、不同分期乳腺癌患者中,鑒別5年遠處轉移風險具有高準確性,整體而言低風險組的5年無遠處轉移率在96.9%,而高風險組為82.1%。對224例乳腺癌28基因與21基因頭對頭的比較中,觀察到大于50歲患者人群中兩種工具的風險分層結果一致性很高,而在小于50歲者中,21基因工具存在高估風險的現象(42例RS評分大于等于16分而在28基因工具中評為低度風險)。在另一項頭對頭比較的研究中,也顯示了28基因在陰性預示值(即真陰性率,預測低危實際也無復發者)方面較21基因更為準確,整體人群中陰性預示值達到99.0%,大于50歲亞組中陰性預示值達到100%。

  2020年發表10年觀察研究,針對752例T1-3N0-2乳腺癌患者,28基因檢測區分出低風險的患者10年無遠處轉移率為94.1%,對比高風險組的患者10年無遠處轉移率為85.0%有顯著差異。低風險的患者10年無復發生存率為90.0%,比高風險組的10年無復發生存率為80.5%,有顯著差異。進一步以有無接受術后輔助化療作為亞組進行分析:經乳腺癌復發風險28基因檢測為低風險的患者,不管后續有無化療,其10年無遠處轉移率都較高風險組患者低(93.4%和97.0% VS 85.2%和82.3%)。這提示28基因評分結果或可提示指導遠處轉移控制中的化療應用。

  五、其他問題

  多基因檢測在新輔助治療中的應用

成人app  TransNEOS研究入組了295例HR陽性/HER2陰性的淋巴結陰性絕經后乳腺癌患者,使用RS評分作為人群篩選工具,證實了與新輔助化療相比,低風險評分的患者從新輔助內分泌治療中獲益更多。70基因檢測在新輔助治療中也有不少臨床試驗的嘗試。前期研究已提示了70基因檢測高風險與更高的新輔助化療敏感性有關,I-SPY2新輔助臨床試驗中研究人群根據3類生物標記物(ER/PR,HER2和70基因)分類為8個亞型,探索性分析結果值得期待;另一項MINT I研究結果表明,具有更高基因風險(ultra-high risk, MP2)的患者對新輔助化療敏感性更高,病理完全緩解率(pCR)達到44%,而一般高風險(MP1)的pCR為24%。NBRST試驗研究了Bluprint/Mammaprint®?檢測分型與傳統的IHC分子分型在新輔助治療中的預測作用,提示IHC分型為“Luminal型”中經新輔助化療pCR為11%,而這474例中有87例被Bluprint/Mammaprint®?分型為“基底樣型”,其pCR為32%,同時Mammaprint®?分數與pCR率呈顯著相關。筆者所在中國科學院大學附屬腫瘤醫院乳腺診療心也已啟動和入組多基因檢測在新輔助治療中的應用研究(NCT04264468),相信研究結果也將帶來一定的啟示。

  多基因檢測工具結果的一致性問題

  多基因檢測工具的檢測結果通常會被描述為二分類或三分類的“基因風險”或“復發風險”,然而不同工具的描述雖然相似,但其具體結果卻不盡相同。盡管生存是評價和預測的金標準,但正如前述,影響生存的因素繁多復雜,哪種檢測結果更接近實際尚存在爭議,在此情況下,一致性評價顯得尤為重要。

  少數研究比較了不同多基因工具應用于同一樣本時的風險預測情況。Bartlett等比較了5種多基因工具,Oncotype DX®?與Mammaprint®?的一致性高達81%。在另一項研究中,Mammaprint®?在198例患者中進行與76基因標記、基因組級別的比較,68%風險分類相似,都在經典標準上增加了額外的預測信息,臨床結局的預測方面也表現相似。在OPTIMA預試驗中,針對HR陽性/HER2陰性、腫瘤3cm和/或1~9枚陽性淋巴結,隨機分配至標準組(化療+內分泌治療)或試驗治療(如Oncotype DX®?RS>25分行化療+內分泌治療),并由其他多基因工具分層。結果顯示,不同的工具風險分層存在顯著的不一致性,61%的樣本在所有檢測中未達成一致,Mammaprint®?將40%的患者歸為高危人群,而Oncotype DX®?僅將18%的患者歸為高危。TransATAC是一項前瞻性的驗證比較研究,HR陽性HER2陰性淋巴結陰性或1~3枚轉移兩組臨床特征不同的病例經六種預測工具【包括乳腺癌指數(Breast Cancer Index), Endopredict®?, Prosigna®?, Oncotype DX®?, 臨床治療評分(the clinical treatment score)和四種免疫組化標記評分(4-marker immunohistochemical score)】進行驗證和隨訪。長期隨訪結果(超過10年)顯示:對淋巴結陰性者六種工具均有較準確的預后信息,尤其是早期復發(<5年)。

  六、小結

成人app  在我國,多基因檢測盡管在早期乳腺癌中的臨床應用才剛剛起步,但毫無疑問將是乳腺癌個體化治療和精準治療的重要構成部分。當然,我們依然還面臨在檢測質量控制、一致性評價、臨床適應癥等方面的諸多實際問題。通過專家團共識投票,由筆者牽頭制定的《浙江省早期乳腺癌輔助治療多基因檢測應用專家共識》即將出爐,相信將有助于探索和指導多基因檢測在早期乳腺癌輔助治療中的實踐及開展更多適當的研究獲得循證醫學證據。

  致謝:《浙江省早期乳腺癌輔助治療多基因檢測應用專家共識》專家組成員
  來源:腫瘤資訊

聲明:該文觀點僅代表作者本人.
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