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胃腸道間質瘤再不是無藥可醫!基因檢測+靶向治療讓患者有了希望

  2018年,有一部火遍大江南北的電影,《我不是藥神》。劇中的癌癥患者四處奔走求購一款的“特效藥”格列寧,讓主人公走上了代購印度仿制藥的不歸路。

  有句話說得好,劇本源于現實,生活即是導演。這款所謂的“特效藥”,仿制的正是人類歷史上第一款分子靶向藥物——格列衛(伊馬替尼)。除了治療費城染色體突變陽性的慢性粒細胞性白血病(CML),伊馬替尼還對另一類特殊而狡猾的腫瘤——胃腸道間質瘤非常有效。

  胃腸道間質瘤(GIST)是起源于胃腸道間葉組織的罕見惡性腫瘤,好發部位是胃和小腸,以及食管、結直腸等部位。GIST發病率不高,卻十分棘手,曾經一度無藥可治,唯一治療手段是手術,并且患者預后不理想。

  在精準醫療不斷進步的今天,GIST的起源和分子分型被醫學界逐漸探明,并且也有了腫瘤生物標記物和相應的靶向藥物。本期《精準百家談之圓桌派》特邀中國醫科大學附屬腫瘤醫院胃外科鄭志超教授、中國醫科大學附屬第一醫院胃腸外科疝外科周建平教授、中國醫科大學附屬盛京醫院胃腸外科寇有為副教授、中國醫科大學附屬第一醫院胃腸外科疝外科宋禾副教授,就“精益求精——胃腸道間質瘤綜合診療”展開了精彩討論。

  鄭志超——GIST靶向藥物進展

  1998年,科學界首次認識到了GIST的病因與KIT基因或PDGFRA活化突變密切相關。2001年,首個靶向治療藥物——酪氨酸激酶抑制劑(TKI)伊馬替尼問世。至今,全球已有十余種GIST靶向藥物陸續登場。

成人app  中國專家共識、美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南等均推薦對GIST進行基因檢測,主要為c-Kit、PDGFRA這兩種基因。與之相對應的是,檢測結果為陽性者可使用替尼類藥物治療。伊馬替尼等一、二線治療失敗后,依舊有三線藥物可選。

  瑞戈非尼(regorafenib)作為三線治療連續服用的Ⅱ期臨床研究顯示,依然有8%的患者達到部分緩解(PR),此外64%處于疾病穩定(SD),24%處于疾病進展(PD) ,中位無進展生存期(PFS)7.3個月,一年總生存率(OS)達到64.5%。

  對于伊馬替尼、舒尼替尼耐藥、神經纖維瘤病1型(NF1)GIST,瑞戈非尼也有應用指征。以一位伴隨NF1多發性皮膚神經纖維瘤的GIST患者為例,其KIT和PDGFRA突變為陰性,使用伊馬替尼2周無效后改用瑞戈非尼。第2個周期以后瘤內出現了壞死和縮小。

  Avapritinib為PDGFRA D842V和KIT Exon17抑制劑。臨床試驗顯示,該藥對伊馬替尼、舒尼替尼原發性耐藥的D842V突變型GIST患者的疾病控制率達100%,12個月PFS達到78%。該藥已于今年1月獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市,適應證為PDGFRA8的18號外顯子突變、無法切除或轉移性GIST,在中國也已遞交上市申請。

  Ripretinib有望成為晚期GIST 四線治療的新標準。INVICTUS臨床研究顯示,接受過三線治療依然進展的患者,使用ripretinib可獲得較長時間緩解:與安慰劑組相比,患者死亡風險降低了64%;中位OS達到15.1個月,而安慰劑組僅為6.6個月;中位PFS為6.3個月,遠高于安慰劑組的1.0個月。此外,ripretinib副作用要明顯低于此前其他靶向藥。

成人app  2020年5月15日,ripretinib獲得美國FDA批準,成為GIST領域首個獲批的四線治療藥物。另一項ripretinib對比其他現有晚期GIST用藥的頭對頭Ⅲ期研究正在進行,中國也有參與。

  HQP1351是中國企業自主研發的原創1類新藥、第三代BCR-ABL抑制劑,臨床研究顯示對伊馬替尼耐藥的CML患者有效。由于CML與GIST在發病機制上極其相似,因此國內也啟動了HQP1351治療GIST的Ⅰ期臨床研究,最終結果值得期待。

  周建平——GIST術前靶向治療

  有關靶向藥物的術前使用,《中國胃腸道間質瘤診斷治療專家共識(2011年版)》(后簡寫為中國專家共識)明確了以“術前治療”代替“新輔助治療”的說法。除了初次手術之前可對GIST進行術前靶向治療,2017版中國專家共識還擴充了適應證——復發、轉移或難以切除的GIST患者,也可行術前分子靶向治療。

成人app  術前靶向治療可以縮小手術范圍、避免不必要的聯合臟器切除、降低手術風險,同時增加根治性切除的機會。對于瘤體巨大、術中破裂出血風險較大的患者,可以減少醫源性播散的可能性。

  GIST是一個驅動基因和生物標志物明確的腫瘤,基因檢測可以精準地指導術前治療,做到有的放矢:

成人app  檢測結果呈11號外顯子突變者,可選擇接受伊馬替尼400毫克一線治療

  第9號外顯子突變者,可選伊馬替尼600~800毫克

成人app  PDGFRA D842V突變的患者對伊馬替尼完全耐藥,不適合使用伊馬替尼,應選擇其他二、三線治療方案。

成人app  術前檢測提示患者有D842V突變,伊馬替尼用藥三個月之后,腫瘤無變化。

成人app  伊馬替尼治療每2~3個月需要重新評估療效。通常10~12月的時間達到最大療效,即兩次連續CT掃描證實腫瘤無進一步縮小。此時建議停藥1~2周再進行手術,并且術后應盡快恢復藥物治療。

成人app  2003年至今,全球有多項臨床研究報告了伊馬替尼對GIST基因檢測陽性患者的治療效果。伊馬替尼通過術前治療的形式與手術結合,大大改善了患者的預后。

  雖然成功案例很多,周建平教授也拋出了一些值得思考的問題:

  伊馬替尼術前治療的風險分級評估標準?術后輔助用藥療程?術前治療能否改善患者OS?接受術前治療的患者術后病理反映了體內藥物敏感結果,這與患者PFS、OS等實際臨床獲益有什么樣的關聯?以上還需要進一步臨床總結。

  寇有為——基因檢測不可或缺

  GIST起源于胃腸道Cajal間質細胞(ICC),免疫組化上可出現KIT蛋白(CD117、DOG-1)表達,腫瘤遺傳學上有KIT基因或PDGFRA活化突變。基因突變主要位點是c-Kit與PDGFRA,包括KIT9、11、13 17號外顯子突變及PDGFRA基因的12、14、18號外顯子突變。基因突變是GIST發生的驅動因素,也與腫瘤預后密切相關。

  PDGFRA基因突變陽性的GIST通常預后良好,而KIT 9基因突變或KIT 11基因缺失通常與腫瘤頻繁復發相關。

成人app  基因突變的檢測對GIST的治療有重要意義。例如,靶向藥物伊馬替尼對不同基因突變的GIST的療效有所不同。

成人app  B2222研究:84%的晚期GIST患者臨床獲益,其中,11號外顯子突變的臨床獲益率達93%,9號外顯子突變獲益率74%,而無突變(野生型)患者臨床獲益率僅33%,并且都只達到SD,而未達到完全緩解(CR)或PR。

  EORTC62005研究:9號外顯子突變患者接受伊馬替尼800mg治療PFS獲益更高。

  S0033研究:伊馬替尼高劑量組(800mg)可將9號外顯子突變GIST患者的CR/PR率從低劑量組(400mg組)的17%提高至67%。NCCN指南也建議對KIT 9號外顯子突變的患者采用800毫克的起始劑量。

成人app  值得一提的是,以上三項研究表明,野生型GIST患者也可從伊馬替尼治療中獲益,但PR率并不高,大部分患者僅達到SD。

  中國回顧性研究:158例GIST患者中位PFS為19個月。突變患者和野生型患者的PFS分別為28個月和8個月,11號外顯子、9號外顯子和野生型GIST患者的中位PFS分別為31、13、8個月。KIT 11缺失型、點突變、混合型突變的中位PFS分別為31、24、31個月。

成人app  韓國研究:對290例伊馬替尼治療不可切除、復發轉移的晚期GIST的分析顯示,基因突變類型與伊馬替尼療效以及長期生存相關聯。235例患者中,KIT 9基因突變患者較KIT 11基因突變患者客觀緩解率(ORR)較低(36.7%對63.6%個月),PFS較短(28.7對49.4個月)。

成人app  ACOSOGZ9001研究:伊馬替尼作為輔助治療時,外顯子11突變GIST患者獲益明顯,無復發生存率(RFS)達到91%,而安慰劑組僅65%;PDGFRA 突變患者的RFS達到了100%,而安慰劑組僅76%。但伊馬替尼對9號外顯子突變患者的獲益尚不明確,提示9號外顯子突變患者可能需要更長時間的輔助治療。

  SSGXVIII/AIO研究:11號外顯子突變的GIST患者獲益顯著,9號外顯子突變、野生型患者有獲益趨勢。

成人app  舒尼替尼可作為對伊馬替尼耐藥的晚期GIST的二線用藥,具有比伊馬替尼更廣泛的抑制酪氨酸激酶信號通路的基礎。

  多項臨床研究表明,舒尼替尼可延長KIT 9突變和野生型患者的PFS和OS,療效優于11號外顯子突變人群。GIST也常出現繼發突變,位點主要為KIT13、14、17、18號外顯子。舒尼替尼有望顯著延長KIT13、14號外顯子突變患者的PFS和OS。

  常規GIST基因檢測為11號外顯子、9號外顯子、13號外顯子、17號外顯子、12號外顯子、18號外顯子,但已不能滿足目前GIST的治療需求,例如繼發耐藥的14號和18號外顯子突變,野生型患者中還有十多種基因類型沒有涵蓋。

  希臘一項研究通過二代測序(NGS)技術檢測了38例GIST患者,檢測出14個癌基因的43種突變,總突變率為95%。因此,GIST患者可能需要借助高通量NGS技術接受更多位點的檢測,才能保證更精準的診斷和用藥。

  圓桌討論

成人app  關于GIST治療的一些難點問題,專家們進行了圓桌討論。

成人app  1.轉移性GIST治療,藥物還是手術,如何選擇?

  2、野生型GIST未來的診療方向,基因檢測能為這部分患者提供哪些有意義的指導?

成人app  3、多基因檢測在胃腸間質瘤臨床診療當中的哪些環節更有指導價值?

聲明:該文觀點僅代表作者本人.
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